详细信息
分类信息:
>>学科导航分类法 _理学 _生物学 _生物化学与分子生物学
封面图片 自有资源  
无权查看内容文件信息  
题名 孤啡肽不同修饰和孤啡肽受体拮抗剂的构效关系研究
姓名 彭雅丽
院系 生命科学学院
专业 生物化学与分子生物学
学位名称 理学博士
外文题名 Structure-Activity Studies on Different Modifications of Nociceptin/Orphanin FQ and NOP antagonist
第一导师姓名 王锐
关键词 孤啡肽;孤啡肽受体;孤啡肽类似物;构效关系;大鼠脑细胞膜;小鼠输精管;小鼠结肠;痛觉调节;心血管
外文关键词 Nociceptin/orphanin FQ;Nociceptin/orphanin FQ receptor;Rat brain membranes;Mouse vas deferens;Analogues;Mouse tail-withdrawal;Mouse colon;Cardiovascular system
学科 理学
摘要 孤啡肽是阿片受体样受体的内源性配基。我们合成了两个系列的N/OFQ类似物,用以研究这些不同修饰之间的组合关系。我们组合的修饰包括:(a) Phe4→(pF)Phe4;(b) Ala7,Ala11→Aib7,Aib11;(c) Leu14,Ala15→Arg14,Lys15。第一个系列的N-末端为Phe,第二个系列的N-末端为Nphe,所有的类似物都是C-末端酰胺化。 这些化合物通过大鼠脑细胞膜亲和试验和小鼠输精管实验进行了检定。结果显示第一系列的化合物都有比N/OFQ更高的亲和性效价。而在小鼠输精管实验中,第一系列类似物表现出是NOP受体完全激动剂,同时显示出比N/OFQ高的激动效价。 第二系列的类似物在MVD实验中都竞争性地拮抗N/OFQ的作用。而在受体亲和实验中,它们的pKi值为9.08~9.99。 我们同时以[Nphe1]N/OFQ(1-13)NH2为模板研究了孤啡肽N-末端的构效关系,合成了一系列的类似物,对这些类似物进行了大鼠脑细胞膜亲和试验和小鼠输精管实验检定。 通过我们的工作,我们探讨了这些不同修饰的组合关系,以及它们增加亲和力和活性的效果。我们的结果显示这些修饰有协同增效作用,而且N-末端的替换使得类似物由NOP受体激动剂转变为NOP受体拮抗剂。此外我们报道了一些NOP受体的高效激动剂和拮抗剂,其中尤以[(pF)Phe4,Aib7,Aib11,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2和[Nphe1,(pF)Phe4,Aib7,Aib11,Arg14,Lys15]N/OFQ-NH2突出。这些N/OFQ的类似物对研究N/OFQ/NOP系统的神经生物学来说是新的有用的药理学工具。
外文摘要 Nociceptin/orphanin FQ is the endogenous ligand of the opioid receptor-like 1 receptor. We combined modifications including: (a) Phe4→(pF)Phe4; (b) Ala7,Ala11→Aib7,Aib11; (c) Leu14,Ala15→Arg14,Lys15. Compared with the first series, N-terminus of the second series was changed from Phe1 to Nphe1. All the analogues were amidated at C-terminus. These compounds were tested in binding studies on rat brain membranes and mouse vas deferens assay. A series of analogs of the NOP receptor antagonist [Nphe1]N/OFQ(1-13)-NH2 was prepared and tested for agonistic and antagonistic activities in the mouse vas deferens and tested in binding studies on rat brain membranes. In conclusion, the present investigation we explore the relationship of combinations of these different modifications and find their contributions to binding affinity and biological activity. Our results exhibit that modifications which increase the potency of agonist have synergistic effect on biological activity and a replacement of N-terminus leads to shift of analogues from agonist to antagonist.
研究领域 多肽生物化学与药物化学
保存本页    打印本页